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硫化氢: 救命的毒气  

2010-04-19 10:48:09|  分类: 文章选登 |  标签: |举报 |字号 订阅

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    硫化氢是一种具有臭鸡蛋气味的致命毒气,但研究证实,它在人体内具有重要的生理功能,这一发现将催生治疗心脏病等多种疾病的新方法。

 

撰文 王睿(Rui Wang)
翻译 刘江海
审校 王睿

硫化氢
● 人体仅会产生微量的毒气硫化氢。
● 很多证据表明,这种气体对心血管系统和人体其他组织的健康很有好处。
● 基于这些发现,科学家正在开发基于硫化氢的疗法,用于治疗从心血管疾病到肠易激综合征的一系列疾病。



     想象一下,当你走进医院急诊室,映入眼帘的是挂着消毒洗手液、表面擦得一尘不染的墙壁,扑鼻而来的却是一阵臭鸡蛋味。听起来,这种视觉和嗅觉上的不协调可 能会让我们感到不舒服,但在将来,具有臭鸡蛋气味的有毒气体硫化氢(hydrogen sulfide,H2S)很可能会成为医疗机构的常用药物。过去10 年间,科学家发现,在人体的很多生理过程中,硫化氢都起着不可或缺的作用,比如调节血压和新陈代谢。我们的研究表明,如果合理利用,硫化氢有助于治疗心肌 梗塞,还能维系创伤患者的生命,以免他们在接受输血或手术前死去。

2.5 亿年前的浩劫

     2.5 亿年前的一场浩劫决定了人类的生存离不开硫化氢,尽管这是一种致命毒气。

     早在几个世纪以前,科学家就已经清楚硫化氢会对人体造成哪些危害。如今,对于油田和气田井口、输送管道沿线、石油加工厂和炼油厂的工作人员来说,这种气体 已成为引发职业病的首要因素。人的鼻子能觉察到浓度为0.0047ppm(1ppm 为百万分之一)的硫化氢。当浓度升至500 ppm 时,我们的呼吸会受到抑制。如果浓度达到800 ppm,人在5 分钟内就会死亡。但矛盾的是,人类的生存离不开硫化氢。

     人体为何会依赖于这种恶臭气体?让我们回到2.5 亿年前去寻找答案。当时,二叠纪(Permian era)行将结束,一场有史以来规模最大的物种灭绝正在上演,地球生命前景堪忧。一种主流灭绝理论认为,这场劫难由西伯利亚火山大规模喷发导致,此过程释 放的二氧化碳引起一系列环境改变,海洋中的氧含量降至非常危险的水平,使地球生命逐步滑入死亡深渊(参见《环球科学》2006年第11 期《温 室效应,生物大灭绝真凶?》一文)。

     对于需氧海洋生物而言,海水化学组成发生上述改变无疑是个坏消息,但在这种环境下,绿色硫细菌(green sulfur bacteria)之类的厌氧生物却迅速繁盛起来。厌氧生物占据优势后会释放大量的硫化氢,进一步改变海洋环境,更加不利于剩余的绝大多数需氧生物的生 存。上述灭绝理论认为,这种致命气体从海洋扩散到空气中,也威胁到陆地上的植物和动物的生存。二叠纪结束时,95% 的海洋生物和70% 的陆地生物都已灭绝。


     硫化氢在人类生理过程中的重要作用可能就是从2.5 亿年前延续下来的,因为只有能忍受、甚至在某些情况下能利用硫化氢的物种,才可能在这场浩劫中幸存下来。人类则部分继承了早期生命对硫化氢的“亲和性”。

硫化氢谜团

     研究证实,人体与大鼠的血管都会产生硫化氢,它有哪些功能呢?


     实际上,硫化氢并非已知唯一会在人体内发挥作用的“毒气”。20 世纪80 年代,科学家找到一些证据表明,人体会产生低浓度的一氧化氮(NO),作为信号分子影响细胞行为。美国药理学家罗伯特·F·菲希戈特(Robert F. Furchgott)、路易斯·J·伊格纳罗(Louis J.Ignarro)和费里德·穆拉德(Ferid Murad)曾在研究中发现,一氧化氮具有扩张血管、调节免疫系统、传递神经信号等功能,他们因为这项研究获得了1998 年的诺贝尔生理学或医学奖。另一种无色无味、被称为“沉默杀手”的一氧化碳(CO)也具有类似的生理效应。

     通过对一氧化碳和一氧化氮的研究,我确信人体可能还会制造和使用其他气体作为信号分子。直到1998 年,我还在思考到底哪些气体会扮演这一角色,在这年夏天,我有了一个想法。一天,忙完工作回到家里,我闻到房间里弥漫着阵阵臭味。这股臭味把我带到家里的 玻璃橱窗前——里面摆放着家人珍藏的物品,包括大女儿在校园活动中绘制的复活节彩蛋。我发现一个彩蛋破了,难闻的气味正是这个已经变质的破蛋发出的。

     从那时起,我就开始怀疑,人体器官和组织是否也能制造带有臭鸡蛋气味的硫化氢。我对一氧化氮和一氧化碳的研究集中在它们对心血管系统的影响,因此我决定, 对硫化氢的研究也从这里开始。事实证明,我的决定非常正确:一系列实验表明,硫化氢具有重要的生物活性。

     在初期实验中,我和同事很快就发现,大鼠血管壁中存在少量硫化氢气体。因为啮齿类动物的生理状况与人非常相似,这一发现意味着人类血管必然也会制造这种气 体。初战告捷让我们感到兴奋,但要确定硫化氢对人体生理功能的重要性,仅仅发现血管中存在这种气体还远远不够,我们必须做更多的研究。

     接下来,我们要弄清楚人体如何制造硫化氢。我们选定的研究对象是胱硫醚γ- 裂解酶(cystathionine-gamma-lyase,CSE),它是细菌用于合成硫化氢的主要“工具”。以前的研究已经证实,人类肝脏中也有胱 硫醚γ- 裂解酶,作用是调节含硫氨基酸的组装,但没人知晓血管中是否有这种酶。结果,我们在血管中找到了胱硫醚γ- 裂解酶,在这里,它会与L -半胱氨酸(L-cysteine,一种氨基酸)结合,制造硫化氢和另外两种化合物—— 铵(ammonium) 和丙酮酸(pyruvate)。

     确定了血管中硫化氢的来源之后,我们开始思考,这种“毒气”会有哪些功能?既然一氧化氮能使血管舒张,硫化氢是否会有类似作用?随后的实验证实了我们的推 测:当我们将剥离的大鼠血管浸泡在硫化氢溶液中时,血管扩张了。初步看来,硫化氢就像一氧化氮一样,是一种血压调控因子,但我们不清楚的是,这一现象背后 有着怎样的分子机制。在研究提取自动物血管的单个细胞时,我们找到了一些线索。这项研究的结果发表于2001年——当时,这个结果让我们非常意外。一氧化 氮通过激活血管平滑肌细胞中的鸟苷酸环化酶(guanylyl cyclase)来舒张血管,但硫化氢的作用机制完全不一样。具体来讲,硫化氢会激活控制钾离子流出平滑肌细胞的钾- ATP 通道。这种钾离子流会产生一个电位,阻止钙离子大量流入细胞,从而舒张血管平滑肌,使血管扩张。为了在活体动物中验证细胞实验的结果,我们向大鼠注射了硫 化氢溶液,结果发现它们的血压降低了。我们推测,这是硫化氢使动脉血管扩张,血液更易流动的缘故。至此,我们掌握的大量证据都表明,硫化氢能通过舒张血管 来控制机体血压,但还无法肯定的是,我们注射外源性硫化氢引起的血管变化,是否真实反映了血管本身制造的硫化氢的生理功能。

    2003 年,为了更好地研究硫化氢的生理效应,我和同事利用基因敲除技术,培育了一种天生缺失CSE 酶的小鼠,使它们的血管无法合成硫化氢。随后,我们与美国约翰斯·霍普金斯大学所罗门·斯奈德(Solomon Snyder)及加拿大萨斯喀彻温大学的吴凌云带领的团队合作,花了5 年时间研究这些基因敲除小鼠。付出得到了回报。2008 年,我们在《科学》杂志上详细阐述了我们的研究结果。随着年龄增长,这些缺失了CSE 酶的小鼠的血管收缩程度越来越高,血压明显高于正常水平(利用安置在小鼠尾部的血压套测量血压),但如果我们向小鼠注射硫化氢,它们的血压就会降低。

    通过对基因敲除小鼠的研究,我们可以肯定硫化氢在心血管系统中发挥着重要作用。这也解开了一个存在已久的谜团。三位美国药理学家因一氧化氮相关研究获得诺 贝尔奖的几年后,科学家就发现血管扩张并非都由一氧化氮引起:尽管经过基因改造,实验动物的血管内皮细胞已不能产生一氧化氮,但外周血管(不与心脏直接相 连的血管)仍可以扩张。在没有一氧化氮的条件下,到底是什么因素使血管舒张呢?

     我们的研究表明,这一神秘因素可能是硫化氢。初步研究已证实,平滑肌细胞中存在能制造硫化氢的CSE 酶,而随后针对小鼠、牛及人类内皮细胞的研究也显示,这些细胞同样会合成这种酶,合成量甚至多于平滑肌细胞。在扩张血管方面,虽然一氧化氮与硫化氢的具体 “分工”尚不清楚,但有证据显示,一氧化氮主要作用于大血管,而硫化氢调控小血管。


选 自《环球科学》2010年04期《硫化氢: 救命的毒气》


本文作者

     王睿, 加拿大安大略省湖首大学副校长和生物学教授、加拿大生理学会主席、气体信号分子代谢和生理功能研究项目的负责人。他研究的气体信使分子包括一氧化氮、一氧 化碳和硫化氢。2008 年,王睿曾获加拿大药理和治疗学会颁发的辉瑞资深科学家奖,在业余时间,他是一个狂热的NBA 篮球迷,喜欢看科幻电影。


本文译者

    刘江海, 加拿大萨斯喀彻温大学药理系博士,师从吴凌云教授,主要研究心血管系统中, 硫化氢与甲基乙二醛(methylglyoxal, 也称丙酮醛,葡萄糖、脂肪酸和蛋白质的代谢产物之一)的相互作用。他所在的研究团队与本文作者王睿有过长时间合作。



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